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GMP管理與IS09000質(zhì)量體系的異同　　作為質(zhì)量管理體系，大家比較熟悉的是ISO9000體系，ISO9000體系1963年起源于美國(guó)軍隊(duì)對(duì)軍工產(chǎn)品的質(zhì)量保證，于1987年開(kāi)始應(yīng)用于民用產(chǎn)品成為全球流行的質(zhì)量管理體系。ISO9000與GMP一樣都強(qiáng)調(diào)以預(yù)防為主和全面質(zhì)量改進(jìn)的質(zhì)量管理，雖然GMP管理也從ISO9000質(zhì)量保證體系中引進(jìn)了許多新東西，但GMP管理與ISO9000管理有許多不同之處，GMP管理是ISO9000管理在藥品生產(chǎn)管理上的專(zhuān)業(yè)化運(yùn)用，GMP管理既是技術(shù)的管理，又是管理的技術(shù)，其目標(biāo)除了與ISO9000相同的質(zhì)量保證外，還有降低人為差錯(cuò)，防止交叉污染和混雜的特殊使命。ISO9000質(zhì)量保證體系貴在一個(gè)“全”字，而GMP管理貴在一個(gè)“嚴(yán)”字，GMP管理是一個(gè)嚴(yán)格的強(qiáng)制性質(zhì)量管理體系，它要求“一切行為有標(biāo)準(zhǔn)，一切程序有驗(yàn)證， 一切操作有記錄，一切過(guò)程可監(jiān)控，一切差錯(cuò)可追溯”?！　∧壳皣?guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織也認(rèn)識(shí)到藥品及藥品包裝質(zhì)量保證體系的特殊性和專(zhuān)業(yè)性，成立了工作組，專(zhuān)門(mén)研究藥品包裝材料質(zhì)量體系問(wèn)題，于2003年發(fā)布了標(biāo)準(zhǔn)ISO／CD1538-2003《質(zhì)量管理體系藥品內(nèi)包裝材料ISO 9001：2000應(yīng)用專(zhuān)用要求(GMP)》。從發(fā)展的眼光來(lái)看，GMP管理和ISO9000質(zhì)量保證將相互影響，相互促進(jìn)，共同推動(dòng)藥品及藥品包裝的管理上一臺(tái)階。3目前藥品包裝用復(fù)合膜的管理狀況　　國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理同對(duì)藥品包裝材料企業(yè)的管理越來(lái)越嚴(yán)，其口號(hào)是“藥品的包裝跟著藥品走”。我們可以留意到《直接接觸藥品用包裝材料和容器生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》與《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》其章節(jié)和內(nèi)容是基本一致的，有些段落甚至是完全相同。有些特殊的藥包裝材如膠囊，已作為一種沒(méi)有療效的藥品，完全按照藥品來(lái)管。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(SDA)已更名為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)，作為習(xí)慣了高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求的國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局自然會(huì)對(duì)食品，特別是保健品提出更高的要求，最終象發(fā)達(dá)國(guó)家一樣，將食品(特別是一些高附加值的食品)也納入GMP的管理范圍，到時(shí)作為食品包裝用復(fù)合膜也難逃GMP的管理。　　我國(guó)是個(gè)發(fā)展中國(guó)家，現(xiàn)實(shí)生活中價(jià)格和成本是很大的一個(gè)因素，為了進(jìn)行低成本競(jìng)爭(zhēng)，有些小藥廠目前在有注冊(cè)證的藥品包材企業(yè)拿一部分包裝材料應(yīng)付檢查，同時(shí)又從無(wú)證的包材廠低價(jià)購(gòu)入部分藥品包裝材料降低成本，對(duì)于包裝材料生產(chǎn)企業(yè)，目前仍有部分沒(méi)有藥品包裝材料注冊(cè)證的企業(yè)在生產(chǎn)藥品包裝材料。由于藥品包裝用復(fù)合膜的印刷、復(fù)合等工序產(chǎn)熱量很大，而且有較濃的溶劑氣味，要達(dá)到三十萬(wàn)級(jí)潔凈度的要求需要很大的風(fēng)量和制冷量，對(duì)企業(yè)的成本來(lái)說(shuō)無(wú)疑是一個(gè)較大的負(fù)擔(dān)(據(jù)估計(jì)每噸產(chǎn)品約增加成本1500-3000元)，因而有些藥品包裝材料企業(yè)在取得注冊(cè)證后，為了降低空調(diào)費(fèi)用，將窗、門(mén)打開(kāi)實(shí)行通風(fēng)生產(chǎn)。有些企業(yè)為了降低能耗，上級(jí)檢查完后，就將高效過(guò)濾器(有些甚至連同初效，中效過(guò)濾器)拆下，關(guān)閉制冷系統(tǒng)，用大風(fēng)量來(lái)滿足降溫和減少氣味的目的。有些企業(yè)為了降低成品，采用樣板工程的方法，建立一個(gè)小的潔凈樣板車(chē)間專(zhuān)門(mén)應(yīng)付上級(jí)檢查和客戶參觀，而實(shí)際上大批量的產(chǎn)品是在另外的一般環(huán)境下生產(chǎn)的?！　≡谒幤钒b材料中真正實(shí)施GMP管理，明確要求藥品包裝材料企業(yè)的生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度，也只是近三四年的事。目前雖然有企業(yè)倡議在藥品包裝材料企業(yè)中實(shí)施GMP認(rèn)證，但國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局仍沒(méi)有要求藥品包裝材料企業(yè)必須通過(guò)GMP認(rèn)證。目前嚴(yán)格按GMP的潔凈要求來(lái)生產(chǎn)的藥品包裝材料企業(yè)可能不到30％，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)的發(fā)展來(lái)看，正如藥廠的GMP改造一樣，GMP的這根繩將把藥品包裝材料企業(yè)捆得越來(lái)越緊，最終完全按GMP要求生產(chǎn)是一個(gè)必然。二、藥品包裝用復(fù)合膜在技術(shù)上的特點(diǎn)　　藥品是一種特殊商品，藥品包裝用復(fù)合膜作為一種直接接觸藥品用包裝材料，除了管理上的特別要求外，在技術(shù)層面上也有許多不同之處。1、藥品包裝用復(fù)合膜在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)上的特點(diǎn)　　2002年頒布的《中華人民共和國(guó)藥品法實(shí)施條例》明確規(guī)定，直接接觸藥品的包裝材料、容器的標(biāo)準(zhǔn)由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局組織編制和公布。從此藥品包裝材料的標(biāo)準(zhǔn)管理權(quán)從國(guó)家技術(shù)監(jiān)督管理局轉(zhuǎn)移到了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局。自2002年7月起至今的一年多時(shí)間里，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局共發(fā)布了49個(gè)藥品包裝材料產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，25個(gè)藥品包裝材料檢驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)。其中藥品包裝用復(fù)合膜標(biāo)準(zhǔn)有YBB00132002《藥品包裝用復(fù)合膜、袋通則》、YBB00172002《聚酯／鋁／聚乙烯藥品包裝用復(fù)合膜、袋》、YBB00182002《聚酯低密度聚乙烯藥品包裝用復(fù)合膜、袋》、YBB00192002《雙向拉伸聚丙烯／低密度聚乙烯藥品包裝用復(fù)膜》。藥品包裝用復(fù)合膜標(biāo)準(zhǔn)主要由上海藥用包裝材料測(cè)試所、國(guó)家藥品包裝材料科研檢驗(yàn)中心，浙江省藥品包裝檢測(cè)站等單位承擔(dān)起草。　　藥品包裝用復(fù)合膜的標(biāo)準(zhǔn)，其編寫(xiě)格式完全不同于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，而是采用了中國(guó)藥典的格式進(jìn)行編寫(xiě)。其內(nèi)容與普通復(fù)合膜相比，增加了微生物限度和異常毒性二項(xiàng)衛(wèi)生項(xiàng)目，其它衛(wèi)生、安全性指標(biāo)與食品包裝相比都有大幅度提高。內(nèi)層與次內(nèi)層的復(fù)合強(qiáng)度規(guī)定應(yīng)大于2．5N／15mm，明顯高于一般復(fù)合膜，但對(duì)于外觀、尺寸等非安全性指標(biāo)，標(biāo)準(zhǔn)未給出具體規(guī)定。藥品包裝用復(fù)合膜標(biāo)準(zhǔn)還規(guī)定藥品包裝用復(fù)合膜必須對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行材質(zhì)鑒定，對(duì)其它所包裝的藥品應(yīng)按YBB00142002《藥品包裝材料與藥品相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》進(jìn)行相容性試驗(yàn)，以確保藥品包裝的安全、有效?！　‘?dāng)然由于藥品包裝用復(fù)合膜標(biāo)準(zhǔn)的起草未進(jìn)行大量的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，也未廣泛的征求各方面意見(jiàn)，固而發(fā)布后發(fā)現(xiàn)存在不少問(wèn)題，有待于進(jìn)一步完善。2、藥品包裝用復(fù)合膜的阻隔性能要求特點(diǎn)　　高阻隔性包裝材料對(duì)食品用復(fù)合膜而言一般是指高阻氧材料(如PA、EVOH等)，但是對(duì)于藥品包裝而言，絕大多數(shù)藥品對(duì)水蒸氣敏感而對(duì)氧氣不敏感，因而藥品包裝的阻隔性通常以防潮為主?！　∷幤肥且环N高附加值，安全性可靠性要求高的特殊商品，除中藥飲片和低檔沖劑的包裝外，藥品包裝復(fù)合膜基本以純鋁箔復(fù)合材料為主，而食品包裝總體來(lái)說(shuō)還是以透明或鍍鋁包裝為主?！　「咦韪粜凿X箔復(fù)合材料由于其阻隔性極高，原本可以忽略的側(cè)面滲透己不能被忽略。用鋁箔復(fù)合材料制成的包裝袋除了要考慮穿過(guò)包裝材料的滲透外，還應(yīng)考慮包裝袋熱封邊的滲透，熱封邊應(yīng)有足夠的寬度，使用的熱封材料必須要有一定的阻隔性能。筆者曾取水蒸氣透過(guò)率為0．25g／m2•24h(杯式法38℃90％RH)的鋁箔復(fù)合膜制成袋，將充分干燥后的無(wú)水氯化鈣封入袋中測(cè)量增重，歷時(shí)一年，在50℃ 100％RH的條件下測(cè)得當(dāng)封邊寬度為8mm時(shí)鋁箔復(fù)合膜的水蒸氣透過(guò)率為0．0014 g／m2．24h，而當(dāng)封邊寬度為20mm時(shí)鋁箔復(fù)合膜的水蒸氣透過(guò)率僅為0．0008 g／m2•24h。由此可見(jiàn)封邊寬度對(duì)鋁膜復(fù)合袋的阻隔性的影響。更進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，鋁箔厚度在15μm以上時(shí)，鋁箔復(fù)合袋的阻隔性完全決定于封邊寬度和封邊質(zhì)量。　　鋁箔是不同于塑料的一種特殊材料，鋁箔復(fù)合膜還應(yīng)注意鋁箔層在包裝、運(yùn)輸、銷(xiāo)售過(guò)程中的壓穿、壓斷、折裂等問(wèn)題，高阻隔性鋁箔層被破壞后，雖然不會(huì)產(chǎn)生漏氣，但其阻隔性能就大大打了折扣，嚴(yán)重影響了產(chǎn)品的保質(zhì)期。3、藥品包裝用復(fù)合膜的產(chǎn)品形式上的特點(diǎn)　　藥品的用量一般較小，不便于先制袋再包裝，一般都采用自動(dòng)包裝機(jī)包裝。藥品包裝復(fù)合膜除中藥飲片的包裝外，大量是以卷材出廠，到了制藥廠，用自動(dòng)化的袋成型———充填———封口包裝機(jī)進(jìn)行藥品包裝?！　∷幤钒b用復(fù)合膜以卷材出廠，雖然節(jié)省了制袋工序，但卷材出廠各方面的要求要比包裝袋出廠嚴(yán)格很多。首先卷材卷取通常都有方向，不合格品的復(fù)合要卷二次，卷取松緊度要合適，不能出現(xiàn)膜層松動(dòng)，更不能發(fā)生芯心皺折，很多藥廠都不接受“活”的皺折。藥品包裝用復(fù)合膜以卷材出廠，其薄膜的厚薄度均勻度要求要比袋高得多，同時(shí)厚度的不均勻分布要均勻，否則卷膜容易暴筋。由于卷膜是連續(xù)性的，不能象制袋產(chǎn)品一樣可以逐個(gè)袋挑選，只要幾十米有一個(gè)不合格點(diǎn)，整卷都將報(bào)廢，風(fēng)險(xiǎn)較大。紙芯不能太濕，否則從潮濕的南方到干燥的北方時(shí)，紙芯干燥后將會(huì)引起卷芯松動(dòng)。有些要求嚴(yán)格的藥廠從衛(wèi)生角度出發(fā)(紙品易帶菌，且可能有異味)要求用塑料管或鋁管做卷芯。4、藥品包裝用復(fù)合膜在結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn)　　藥品包裝用復(fù)合膜的結(jié)構(gòu)，不僅要考慮常溫下的機(jī)械強(qiáng)度，還要注意在熱封溫度下包裝材料的機(jī)械強(qiáng)度。藥品自動(dòng)包裝中常用的立式包裝機(jī)，特別是滾輪式熱封(又稱連續(xù)式)的立式包裝機(jī)，包裝材料在包裝過(guò)程中所受的各種作用力較大，一般BOPP／AL／PE，BOPP／AL／PP，BOPP／PE，BOPP／VM-CPP，BOPP／PP等結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品由于在熱封溫度下其整體材料的強(qiáng)度較低，內(nèi)層(PP、PE)的起封溫度和外層BOPP的耐熱溫度很接近，再加上國(guó)產(chǎn)自動(dòng)包裝機(jī)的控溫精度和可靠性較差，因而很難在立式自動(dòng)包裝機(jī)中做出美觀且氣密性良好的產(chǎn)品。對(duì)于枕型自動(dòng)包裝，由于背封部分為四層，比其它部分厚一倍，而且枕型包裝機(jī)常常采用齒型熱封輪熱封，因而復(fù)合膜(特別是含鋁箔的復(fù)合膜)不能太厚，一般要求60μm以下。在自動(dòng)包裝機(jī)用的卷材中，建議采用耐熱性好的材料(如PET)做面層，這樣可以使包裝過(guò)程有較寬的工藝溫度范圍，從而方便操作。除非經(jīng)過(guò)反復(fù)論證和試驗(yàn)，一般不要使用BOPP作面層制作藥品包裝有復(fù)合膜，用于立式自動(dòng)包裝機(jī)中。