對(duì)于無菌加工的醫(yī)療產(chǎn)品（包括醫(yī)療器械、藥品、生物制品和診斷用品），ISO13408-1《醫(yī)療保健產(chǎn)品的無菌加工第1部分：通用要求》是一項(xiàng)重要的GMP國際標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的介質(zhì)灌裝（又稱“過程模擬試驗(yàn)”）及相應(yīng)的無菌控制技術(shù)具有先進(jìn)性和科學(xué)性，非常值得參考?！ ≡摌?biāo)準(zhǔn)中涉及的無菌加工適用于以下兩種情形：溶液的無菌制備和灌裝；不能在其容器內(nèi)進(jìn)行最終滅菌的固體產(chǎn)品的無菌處理、傳輸和包裝。ISO13408-1包括了用于無菌加工醫(yī)療保健產(chǎn)品的無菌保證水平的確認(rèn)和控制過程、程序和規(guī)程的通用要求和指南。該國際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)質(zhì)量管理體系，人員，設(shè)施設(shè)計(jì)，無菌加工區(qū)、外部輔助區(qū)、環(huán)境空氣系統(tǒng)及其控制，更衣區(qū)、無菌加工區(qū)的清潔和消毒，傳遞至無菌區(qū)的材料和設(shè)備，加工時(shí)間，環(huán)境監(jiān)視程序，警戒線和措施線，調(diào)查及報(bào)告，介質(zhì)灌裝，成品無菌檢驗(yàn)，在線蒸汽滅菌，凍干等方面提出了GMP要求。
■關(guān)于介質(zhì)灌裝
典型的無菌加工生產(chǎn)模式是在無菌狀態(tài)下，將產(chǎn)品分裝于事先滅菌的容器內(nèi)并在相同條件下封口。盡管產(chǎn)品是在凈化條件下生產(chǎn)，在灌裝過程中，附著在塵埃上的微生物仍會(huì)以較小的概率進(jìn)入到產(chǎn)品中?！ o菌加工技術(shù)不像最終滅菌技術(shù)那樣能夠提供0.0001%的無菌保證水平（即在每百萬個(gè)單位產(chǎn)品中，有存活菌的產(chǎn)品數(shù)不超過一件），ISO13408-1所規(guī)定的無菌控制技術(shù)能提供0.1%的無菌保證水平。盡管如此，同其他最終滅菌的醫(yī)療產(chǎn)品一樣，這類產(chǎn)品也不能簡單地采用無菌檢驗(yàn)來控制產(chǎn)品出廠，因?yàn)橹辽傩枰獧z驗(yàn)上千個(gè)產(chǎn)品才能證明每千個(gè)單位產(chǎn)品中是否少于1個(gè)染菌產(chǎn)品，這在實(shí)際中是做不到的。因此，應(yīng)對(duì)無菌加工過程的無菌保證能力進(jìn)行確認(rèn)。
ISO13408-1設(shè)計(jì)了一種被稱之為“介質(zhì)灌裝”的技術(shù)，其被用于確認(rèn)一個(gè)無菌灌裝線的無菌保證水平。該項(xiàng)技術(shù)是在盡量模擬實(shí)際生產(chǎn)的情況下，向大量（依據(jù)產(chǎn)品批量大小而定）的產(chǎn)品單元包裝容器內(nèi)灌裝營養(yǎng)介質(zhì)（如營養(yǎng)肉湯）并封口，用細(xì)菌培養(yǎng)技術(shù)對(duì)其進(jìn)行培養(yǎng)，檢驗(yàn)其中被染菌的單元數(shù)，再利用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法推斷該生產(chǎn)加工條件的無菌保證水平是否低于0.1%。對(duì)于被檢查出的染菌容器，可根據(jù)其順序編號(hào)和記錄的灌裝時(shí)間，進(jìn)一步查找污染原因并加以消除。對(duì)無菌加工系統(tǒng)進(jìn)行的這一形成文件的過程，在ISO13408-1中被稱之為過程的“性能鑒定”。
■兩種應(yīng)用情形
ISO13408-1對(duì)無菌加工的性能鑒定劃分出了兩種介質(zhì)灌裝情形，即首次性能鑒定（在新產(chǎn)品投產(chǎn)、新的灌裝線啟用之前；工藝和設(shè)備有較大改變、停產(chǎn)超過一年重新啟用；超過措施線）和周期性重新鑒定（當(dāng)產(chǎn)品的包裝容器的構(gòu)型改變時(shí)、生產(chǎn)線運(yùn)行達(dá)到6個(gè)月時(shí)、或停用間隔超過6個(gè)月時(shí)）。前者是對(duì)生產(chǎn)系統(tǒng)缺乏了解的情況下所使用的一種驗(yàn)證模式，其規(guī)定的運(yùn)行次數(shù)和介質(zhì)灌裝單元總數(shù)要比后者多，因此其對(duì)生產(chǎn)過程無菌保證水平的評(píng)價(jià)能力要優(yōu)于后者，但其耗時(shí)多、費(fèi)用高。而后者則是在系統(tǒng)已經(jīng)通過了前一種驗(yàn)證的基礎(chǔ)上對(duì)其進(jìn)行重新確認(rèn)的驗(yàn)證模式。因此，當(dāng)首次對(duì)灌裝線進(jìn)行性能鑒定的結(jié)果沒有出來之前，不能進(jìn)行產(chǎn)品生產(chǎn)，而當(dāng)對(duì)灌裝線進(jìn)行周期性性能鑒定的結(jié)果沒有出來之前，可以先開始產(chǎn)品生產(chǎn),但在獲得可接受的介質(zhì)灌裝數(shù)據(jù)之前，產(chǎn)品不能放行（出廠）。
■設(shè)計(jì)的代表性
介質(zhì)灌裝的設(shè)計(jì)宜盡可能模擬實(shí)際無菌生產(chǎn)過程，并包括產(chǎn)品加工中的“最壞狀態(tài)”。因此，其設(shè)計(jì)應(yīng)具有以下幾方面的代表性：時(shí)間代表性，應(yīng)選擇正常工作階段的不同的時(shí)間間隔,且在數(shù)日內(nèi)進(jìn)行介質(zhì)灌裝。操作代表性，應(yīng)根據(jù)灌裝線的自動(dòng)化程度和生產(chǎn)中操作人員的干預(yù)程度來設(shè)計(jì)介質(zhì)灌裝的人員干預(yù)。企業(yè)應(yīng)列出可能會(huì)在無菌加工過程中發(fā)生的、允許和禁止的干預(yù)事件的一覽表。運(yùn)行代表性，應(yīng)在包括“最差情況”的加工條件（如：最大允許干預(yù)次數(shù)、生產(chǎn)線停機(jī)的糾正、灌裝針/管的修理和更換、在線過濾器的更換以及所用人員的數(shù)量等）下進(jìn)行介質(zhì)灌裝。介質(zhì)灌裝應(yīng)持續(xù)足夠長的時(shí)間，以包括實(shí)際加工中最常發(fā)生的操作。包裝容器代表性，對(duì)于適用于多規(guī)格、多構(gòu)型容器的灌裝生產(chǎn)線，宜選用最大敞口直徑的容器和最低生產(chǎn)線速度，這樣可代表最差情況。但是，有時(shí)也將小型容器用來代表最差情況，這是由于小型容器在線運(yùn)行中缺乏穩(wěn)定性和更多地需要人工干預(yù)。
■介質(zhì)選擇、培養(yǎng)和檢查
同其他無菌檢驗(yàn)技術(shù)一樣，介質(zhì)灌裝中所用介質(zhì)應(yīng)是符合藥典要求的對(duì)各種細(xì)菌都有促生長作用的介質(zhì)，因此，應(yīng)對(duì)選用介質(zhì)的促生長性進(jìn)行驗(yàn)證。
對(duì)于介質(zhì)灌裝單元的培養(yǎng)和檢查有以下具體要求：介質(zhì)培養(yǎng)之前，應(yīng)去除泄漏或損壞的介質(zhì)灌裝評(píng)價(jià)單元，并對(duì)此去除過程進(jìn)行記錄。對(duì)介質(zhì)灌裝的評(píng)價(jià)單元應(yīng)至少培養(yǎng)14天（在培養(yǎng)的早期階段對(duì)各單元進(jìn)行檢查，有助于獲得初步的結(jié)果）。培養(yǎng)溫度應(yīng)適于無菌灌裝區(qū)域內(nèi)預(yù)期微生物的生長要求。在介質(zhì)灌裝單元的貯存或處置過程中，應(yīng)使介質(zhì)與單元內(nèi)的所有產(chǎn)品表面相接觸。培養(yǎng)階段全部完成后，目測(cè)檢查介質(zhì)灌裝容器內(nèi)是否存在微生物生長，并對(duì)被污染單元內(nèi)存在的微生物種類進(jìn)行識(shí)別，以便確定污染的可能來源（對(duì)介質(zhì)灌裝單元宜在批中按順序進(jìn)行識(shí)別，這樣有助于識(shí)別一個(gè)受污染單元被灌裝的時(shí)間，以便查找污染源）?！?/P>
■培養(yǎng)結(jié)果的接受準(zhǔn)則
ISO13408-1對(duì)于介質(zhì)灌裝的結(jié)果是否可以接受給出了兩個(gè)界限：一個(gè)為警戒線，一個(gè)為措施線。例如當(dāng)單一介質(zhì)灌裝試驗(yàn)的單元數(shù)量為14440時(shí)，一次介質(zhì)灌裝運(yùn)行中污染單元的數(shù)量警戒線為3，措施線為9。當(dāng)介質(zhì)灌裝培養(yǎng)后的污染單元數(shù)超過警戒線時(shí)，表明生產(chǎn)線的污染率超過了0.05%，即說明污染率還沒達(dá)到但已接近了0.1%的無菌保證水平，對(duì)此應(yīng)予以警惕（故稱之為“警戒線”）。而當(dāng)培養(yǎng)后的污染單元數(shù)超過措施線時(shí)，表明生產(chǎn)線的污染率超過了0.1%，說明已不能滿足0.1%的無菌保證水平，此時(shí)需要對(duì)污染原因進(jìn)行調(diào)查，并采取必要的糾正措施（故稱之為“措施線”）。根據(jù)ISO13408-1的設(shè)計(jì)，以上兩個(gè)結(jié)論的置信水平均為95%?！ SO13408-1強(qiáng)調(diào)，不管介質(zhì)灌裝培養(yǎng)中陽性數(shù)量（染菌數(shù)）有多少，生產(chǎn)企業(yè)都應(yīng)調(diào)查微生物污染的來源，從而確保生產(chǎn)環(huán)境和產(chǎn)品均無被污染的風(fēng)險(xiǎn)?！ ×硗猓橘|(zhì)灌裝技術(shù)的應(yīng)用依賴于經(jīng)過良好培訓(xùn)的人員、確定的規(guī)程以及設(shè)計(jì)合理的設(shè)備和設(shè)施，并在環(huán)境監(jiān)視和人員監(jiān)視符合要求的基礎(chǔ)上進(jìn)行。
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